Pour les raisons indiquées ci-dessus, le besoin d'un service de messagerie rapide et fiable, entre les côtes est et ouest des États-Unis, se fit de plus en plus pressant. La route maritime fut choisie pour assurer le transport régulier des correspondances entre New-York et San Francisco. En 1847, le Congrès adopta une loi autorisant le ministère de la Marine à conclure des contrats pour le transport du courrier de la côte Est à la côte Pacifique, par l'isthme de Panama. Et pour répondre à l'augmentation de la population, des bureaux de poste furent ouverts à San Francisco (1848) et à Salt Lake City (1849).
 
     Le parcours avait été divisé en trois sections distinctes : la route de l'Atlantique de New York à Chagres (Nouvelle Grenade), les 60 miles (96 km) à travers l'isthme de Panama de Chagres jusqu'à la ville de Panama, et la route du Pacifique de Panama à San Francisco.
 
     La route de l'Atlantique de New York à Chagres avait été initialement confiée à Sloo AG, qui rapidement céda son contrat à George Marshall, O. Roberts et Bowers McIlvaine, de New York, qui avaient fondé la United States Mail Steamship Company. Le service de New York devait commencer le 1^er octobre 1848, mais en raison de retards dans la construction de paquebots pour la compagnie, un petit bateau à vapeur de 890 tonnes, le Falcon, fut acheté. Il quitta New York pour Chagres le 1^er décembre 1848. Les deux paquebots, beaucoup plus grands prévus pour ce service, l'Ohio (3.000 tonnes) et le Géorgie (3300 tonnes), rallieront Chagres le 20 septembre 1849, et le 28 janvier 1850, respectivement.
 
     Le contrat entre Panama et le territoire de l'Oregon semblait le moins rentable - il n'y avait pas beaucoup de ports, peu d'équipement, aucune industrie, pas de charbon et pas de chantiers de réparation. Malgré cela, William Aspinwall acquiert le contrat le 12 avril 1848, et le même jour fonde la Pacific Mail Steamship Company, au capital de cinq cent mille dollars. La compagnie lance la construction de trois bateaux à vapeur, le Californie (1060 tonnes), le Panama (1087 tonnes) et l'Oregon (1099 tonnes). La construction du Californie débute le 19 mai 1848. Il quitte New York pour la côte Est, par le Cap Horn, le 6 Octobre 1848. Il arrive à Panama le 17 janvier 1849, et à San Francisco le 28 février 1849. Le deuxième paquebot de la compagnie, le Panama, quitte New York le 1^er décembre 1848. Des problèmes de moteur l'obligent à rentrer au port. Il ne reprend son service que le 15 février 1849, et arrive à San Francisco le 4 Juin 1849. Le troisième paquebot de la compagnie, l'Oregon, quitte New York le 9 décembre 1848, et arrive à San Francisco le 1^er avril 1849.
 
     La route à travers l'isthme de Panama fut d'abord assurée par la Pacific Mail Steamship Company, à l'aide de mules et de canots. Ce service ne se révéla pas très satisfaisant, à cause des fréquents retards. A la fin de 1849, le gouvernement de la Nouvelle Grenade reprend la responsabilité du transport du courrier à travers l'isthme, et sous-traite ce service à des entreprises panaméennes. Mais cela n'améliore pas le service.
 
     Secrètement, W. Aspinwall met au point des plans pour construire un chemin de fer à travers l'isthme de Panama. Il crée à cet effet la Panama Railroad (PRR). La construction s'avère extrêmement difficile et coûteuse, mais le premier train franchit l'isthme le 28 janvier 1855.
 
     A partir de 1855, le voyage de New-York à San Francisco prend un peu plus de trois semaines dans de bonnes conditions météorologiques.  En 1858, un record de 21 jours, deux heures et treize minutes est même établi. Avec la croissance rapide de la population, la quantité de courrier transporté augmente considérablement, passant d'environ 6000 lettres en 1849, à plus de 2 millions de lettres en 1859.
 
     Les contrats de transport du courrier du 1^er Octobre 1848, d'une durée de dix ans, expirent le 30 septembre 1858. Toutefois, le Directeur général des Postes et le secrétaire de la Marine les prolongent pour une année supplémentaire. En 1859, la Pacific Mail Steamship Company fonde avec la Panama Railroad, la North Atlantic Steamship Company, pour exploiter la ligne entre New York et Colon-Aspinwall. Cette ligne assure avec les paquebots de la Pacific Mail Steamship Company, la liaison complète de New-York à San Francisco.
 
     Pour concurrencer ces compagnies, Cornelius Vanderbilt fonde, en 1859, l'Atlantic and Pacific Steamship Company, avec des navires en service sur les deux rives du continent. En 1859, la PMSC d'Aspinwall et l'APSC de Vanderbilt concourent pour l'attribution du nouveau contrat, mais celui-ci est attribué à Daniel H. Johnson, un courtier en investissements. Comme Johnson est incapable d'honorer le contrat, celui-ci est finalement attribué à Vanderbilt. En février 1860, néanmoins, Vanderbilt et la PMSC s'accordent, et en mars la PMSC reprend le transport du courrier sur la côte Pacifique. Cet arrangement dure jusqu'en novembre 1865, date à laquelle la PMSC récupère la totalité du trajet de New York à San Francisco.
 
     Le tarif d'affranchissement des lettres transitant par Panama était le même que par la voie terrestre : 6 cents/1/2 oz le 1^er juillet 1851, 10 cents/1/2 oz le 1^er avril 1855, et 3 cents/1/2 oz à partir du 1^er juillet 1863.

     Les habitants de la côte ouest pouvaient aussi expédier leur courrier à destination de la France par cette voie maritime via Panama et New-York. Là aussi, le tarif d'affranchissement était le même que par la voie terrestre (per overland).